哮喘

哮喘是在遗传易感性的基础上经由环境因素相互作用而发生的疾病.遗传易感性涉及多个基因及其相互作用,致病的环境因素也是多种多样.

    遗传因素(20%):

    遗传这是最主要的宿主因素.未有一个已知基因存在于两个或以上的研究人群,这说明基因间的相互作用可能更为重要,也再次印证了哮喘的多基因遗传特性.此 外,药物作用的靶点,比如β2受体、糖皮质激素受体等相关基因也是研究热点,这些基因的异常不仅可能与发病有关,也与治疗效果有关.

    肥胖(15%):

    肥胖是哮喘发病的独立危险因素,尤其是对女性.肥胖的哮喘患者,治疗起来更困难.可能的机制:1、改变呼吸系统的机械特性.2、脂肪组织释放IL-6、 TNF-α、嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)、瘦素等炎症因子,使免疫功能整体呈现促炎倾向.3、肥胖的发生也是机体在遗传上、发育上、内分泌 上、神经调节上存在某些缺陷的集中反映,这些缺陷可能也是哮喘的病因.

    过敏原(10%):

    1、吸入过敏原是哮喘的诱因,这一观点已广为接受.尘螨(Dermatophagoides sp.)是诱发哮喘发作的最为常见的吸入过敏原.花粉、豚草、真菌孢子诱发的哮喘常常具有季节性的特点.起风暴的时候,常常扬起大量花粉,有可能引起众多 哮喘患者同时发作,称为“风暴性哮喘"(thunderstorm asthma).常年存在于环境中的过敏原,可以导致患者出现慢性持续症状,这类过敏原多半来源于家庭宠物毛屑、蟑螂、粉尘等.

    2、过敏原与哮喘发病的关系就比较复杂,可能受到过敏原的种类、暴露的剂量、暴露的时间、暴露时宿主的年龄以及宿主的遗传特征等多种因素影响,有时候,早期接触过敏原可以诱导免疫耐受,反而具有保护作用.另外,严格地避免接触过敏原未能降低罹患哮喘的风险.

    吸烟(15%):

    1、宫内以及出生后接触吸烟烟雾,可增加患儿出现哮喘样症状的风险.

    2、吸烟对哮喘患者有严重的负面影响:可导致哮喘频繁发作,肺功能衰退速度加快,病情更严重,住院率增加,削弱皮质激素的作用,死亡率更高.吸烟的哮喘患者气道中存在中性粒细胞占优势的炎症反应,与一般的哮喘有所不同.

    空气污染(10%):

    1、空气污染物,如二氧化硫、臭氧,可以诱发哮喘发作.

    2、空气污染物对哮喘患病率的影响仍未确定.交通尾气污染严重的城市,并未发现哮喘患病率升高.

哮喘治疗

避免诱因

    过去认为避免接触诱因是治疗手段之一,新近的观点则认为如果接触诱因之后可以引发哮喘发作,说明患者的哮喘控制不良,需要加强控制发作药(controller)的剂量,而不是让患者避免接触该种诱因.某些特殊的情况另当别论:

    (1)尽量避免所有类型的β阻滞药,包括选择性β2阻滞药、β阻滞药的外用制剂等.

    (2)对于职业性哮喘,在症状出现后的头6个月内,如能彻底避免暴露职业性因素,甚至有望完全康复.

患者教育

    (1)建立合理的预期,令患者明白虽然哮喘无法根治,但是经过长期恰当的治疗,绝大多数人可以获得有效控制.

    (2)教会患者识别诱因.

    (3)教会患者哮喘的先兆、症状、自我监测和自救.

    (4)确保患者正确掌握吸入制剂的用法.

    (5)帮助患者理解缓解发作药和控制发作药的区别.由于控制发作药无法迅速解除患者的症状,很多不知情的患者对控制药的依从性很差.患者教育可显著提高控制药的依从性.

    (6)良好的患者教育有助于减少住院率和死亡率.

药物治疗

    治疗哮喘的药物可分为“控制发作药"(controller)和“缓解发作药"(reliever).控制发作药具有抗炎作用,也称“抗炎药",规律应用 后可以控制气道慢性炎症,减少乃至避免哮喘急性发作,控制哮喘发展,稳定肺功能.缓解发作药具有支气管舒张作用,因此,也称“支气管舒张药",通常是在哮 喘急性发作时按需使用.

    部分药物既可通过口服或注射达到全身给药,也可以通过吸入达到局部给药.气道给药技术的进步,使得气道局部有很高的药物浓度,而全身作用降低,在提高疗效的同时,也明显地降低全身副作用.

气道给药技术

控制发作药

    1、吸入型糖皮质激素(inhaled glucocorticosteroid,ICS):

    (1)目前已知的最好的控制发作药,此类药物的问世革新了哮喘治疗的面貌.ICS只是控制哮喘的病情,但无法根治哮喘.停药数周至数月后病情逐渐恶化,一般不会出现病情急剧反跳.

    (2)对各个年龄段和各种程度的哮喘患者均有益处,长期规律用药可以减少急性发作的次数和程度,避免气道的不可逆改变,从而改善生活质量、降低死亡率.

    (3)与β2激动药合用有协同作用.

    (4)长期低剂量(400μg/d布地奈德或等效剂量的其它ICS)应用ICS是安全的,主要副作用在于给药的局部,如声音嘶哑、口腔白假丝酵母菌感染等,这些问题可以通过采用改进给药技术或者在吸入药物后及时漱口加以减轻;全身副作用可以忽略不计.

    (5)大剂量(>1000μg/d布地奈德或等效剂量的其它ICS)应用ICS时就有可能出现全身副作用,目前已知的有:容易出现瘀斑(因为皮下组织变薄)、肾上腺皮质功能抑制、骨密度降低.

    (6)没有证据表明ICS会增加肺部感染的几率;活动性肺结核也不是ICS的禁忌症.

吸入型糖皮质激素

    1、白三烯调节药(leukotriene modifier):包括半胱氨酰白三烯1受体拮抗药和5-脂氧合酶抑制药.

    (1)有轻微的支气管舒张作用,和ICS联用的效力不及ICS和吸入长效β2激动药联用;可减轻症状.

    (2)抗炎作用弱于低剂量的ICS,可减少急性发作、改善肺功能.多数情况下,作为辅助抗炎药使用,以便减少ICS的剂量.对于轻度慢性持续的患者,也可试用本类药物代替低剂量ICS用于长期维持治疗.部分阿司匹林哮喘患者对本类药物反应良好.

    (3)副作用轻微,疗效的个体差异大.齐留通可能有肝毒性,需注意监测肝功能.

    2、茶碱类(小剂量):

    (1)小剂量的茶碱类药物具有抗炎活性,其分子机制可能是激活组蛋白去乙酰化酶-2(histone deacetylase-2),该酶是抑制炎症因子基因激活的关键机制.达到最大的抗炎效能时需要的血药浓度不高(5～10mg/L),因此(小剂量使用 时)耐受性良好,一般不需要监测血药浓度,除非怀疑茶碱中毒.

    (2)暂不知道长期使用小剂量茶碱类药物的抗炎效力有多大,只是知道其和ICS联用的效力不及ICS和吸入长效β2激动药联用.目前,小剂量茶碱类药物(尤其是缓释剂型)主要是作为辅助抗炎药使用,用于减少ICS的剂量.

    (3)突然停用茶碱类药物,有可能引起反跳.

    3、系统应用糖皮质激素(systemic glucocorticosteroid):

    (1)对于中度及以上程度的急性发作,为减少恶化、降低住院风险、促进发作终止,应尽可能早地开始足量给予糖皮质激素,口服和静脉给药均有效.

    (2)长期口服糖皮质激素维持治疗的效益/风险远低于长期ICS治疗.大约1%的患者必须依靠长期口服糖皮质激素维持治疗,维持剂量需在随访过程中滴定.

    (3)长期系统应用糖皮质激素的副作用主要有:向心性肥胖、糖尿病、高血压、骨质疏松、皮肤变薄、容易出现瘀斑、消化性溃疡、近端肌病、白内障、青光眼、 抑郁、肾上腺皮质功能抑制.已有结核、寄生虫感染、糖尿病、骨质疏松、青光眼、严重抑郁、消化性溃疡的患者,长期全身应用糖皮质激素时应非常谨慎.已有短 期的全身应用糖皮质激素期间,患者因疱疹病毒感染致死的个案报道.长期系统应用糖皮质激素的患者,需检测骨密度;发现骨密度降低后,应及时预防性施予二膦 酸盐(绝经期女性还可以应用雌二醇).

    (4) 用药较短的(<2周),可以直接停药而无需逐步减量,长期给药的患者,应避免突然停药,否则容易出现肾上腺皮质功能不全,并可能诱发潜在的churg strauss="">

    4、抗IgE抗体(奥马佐单抗,omalizumab)

    (1)可以中和循环中的IgE抗体,因此,可以抑制IgE介导的反应.对已和细胞结合的IgE抗体没有作用,所以,不会激活肥大细胞.

    (2)仅限于伴有IgE升高,并且即使吸入药物达到最高剂量仍然无法控制的哮喘患者.

    (3) 疗效有待进一步研究,目前已知本药可以减轻症状、减少急性发作.

    (4)副作用:远期疗效和安全性尚需积累更多的资料,到目前为止,尚未发现重大副作用.有研究发现,少数为了停用糖皮质激素而应用奥马佐单抗的患者,在停用糖皮质激素的过程中,出现了潜在的Churg Strauss综合征发作.

    5、 肥大细胞膜稳定剂

    (1)抑制肥大细胞和感觉神经的活化,因此,对存在明显诱因(如运动、二氧化硫、过敏原等)的哮喘有效.必须在发作前预防性给药;对终止发作无效.

    (2)抗炎作用微弱,长期维持治疗的效果非常有限.

    (3)安全性高,少数患者可能有局部刺激作用.曾经广泛应用于哮喘患儿,随着小剂量ICS安全性研究的深入,本类药物已逐渐少用.

    6、特异性免疫治疗:通过逐渐加大接触过敏原的量,以便诱导免疫耐受.

    (1)在成年哮喘患者中作用有限,加上操作麻烦,因此,多数哮喘治疗指南并不推荐这种疗法.对于已经严格避免接触诱因,并经过高强度的药物治疗后仍无法完全控制的患者,可考虑试用本疗法.

    (2)治疗前需要确定诱发发作的过敏原.同时,该过敏原需有成熟的注射剂型.

    (3)局部副作用:皮肤红肿、风团、瘙痒等.

    (4)全身副作用:哮喘发作、过敏性休克等,严重者可以致命,因此,实施本疗法时,应备好抢救措施.

编辑：渭南医疗网

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